皮肤软组织感染，万古霉素今何在？
皮肤软组织感染，万古霉素今何在？
万古霉素是糖肽类抗菌药物，主要作用于革兰氏阳性菌的细胞壁合成阶段。1956 年开始临床用于青霉素耐药的葡萄球菌感染，目前被用于治疗对万古霉素敏感的 MRSA 所致的包括皮肤软组织感染在内的严重感染或用于青霉素过敏的患者。皮肤软组织感染的负担因感染患者并发症、诊断、抗菌药物可及性和病原微生物的敏感性不同而有所差异。近期发表在 Current opinion in infection diseases 杂志上的综述对万古霉素和替代在皮肤软组织感染中的治疗进行了梳理。
MRSA，作为医院获得性病原菌，是目前皮肤软组织感染的最主要病原菌。这些菌株携带 mec I、II 和 III 型，除了对青霉素和甲氧西林耐药外，还对其他种类的抗菌药物耐药。最早在 1990 年，在未暴露于医疗机构的青年健康个体中发现了社区获得性 MRSA 菌株。尽管 CA-MRSA 也可能导致严重或侵袭性感染，但主要还是集中于感染部位。对比医院获得性 MRSA，社区获得性 MRSA 菌株只要有 mec IV 和 V 型突变，仅对甲氧西林耐药，可能产生外毒素。
尽管万古霉素有很多缺陷（包括疗效和耐受性欠佳，复杂的药动学参数，逐渐增多的敏感性降低的报道和临床治疗失败），但在 MRSA 所致皮肤软组织感染中仍占据了重要地位。最新的 IDSA 指南关于怀疑或确诊 MRSA 所致的严重蜂窝组织炎推荐万古霉素作为一线治疗，推荐力度为强推荐。
本文通过系统回顾 2007 年 1 月 -2017 年 9 月的文献，对万古霉素的疗效、安全性、药理学和微生物学进行综述，并讨论现有证据的局限性，来明确万古霉素在现有证据下治疗皮肤软组织感染的地位和作用。
药动学和药效学特征
万古霉素是时间依赖性抗菌药物，它的组织分布容积、细菌接种量和蛋白结合率影响它的临床效果。它的组织渗透性较低，但会受到炎症和并发症的影响。比如糖尿病患者的皮肤组织浓度，比其他人低 10~30%。
AUC/MIC 是预测万古霉素治疗 MRSA 最佳的预测指标，目标值的 AUC/MIC 至少 400 以上。在 meta 分析中显示 AUC/MIC ≥ 400 可以减少 53% 的死亡率和 61% 的治疗失败率。万古霉素谷浓度监测是优化万古霉素给药最为精准和实用的方法，特别是对于重症感染、肾功能不全，老年患者，合用其他肾毒性药物、肥胖等。谷浓度最好在 10 mg/L 以上以避免筛选出万古霉素中介的金黄色葡萄球菌。
为迅速达到谷浓度或最佳 AUC/MIC，推荐重症患者 25~30 mg/kg 的负荷剂量，但无随机对照试验证实。目前成人万古霉素治疗药物监测一致推荐对于 MRSA 严重感染给予负荷剂量。Monte Carlo 模型显示每天两次 15 mg/kg 给予万古霉素，同时谷浓度为 10-15 mg/l 治疗 MRSA（万古霉素 MIC 为 1 mg/l）可以达到 AUC/MIC ≥ 400 的概率为 90%。
由于药物暴露和临床 / 微生物应答、T＞MIC 与杀菌没有关系，万古霉素几乎都是间断性输注。研究显示万古霉素持续输注对比间断输注可以更快更稳定达到治疗浓度。两个 meta 分析显示万古霉素持续输注对比间断输注有更低肾毒性发生风险，但对于治疗失败和死亡没有差异。但是这些结果多为观察性研究，存在较高的选择性偏倚。
临床疗效和安全性
在 2008 年 - 2013 年发表的万古霉素对比利奈唑胺治疗皮肤软组织感染和 MRSA 所致皮肤软组织感染的 meta 分析中，利奈唑胺有更高的临床和微生物有效率，但血液系统毒性和胃肠道反应更高，万古霉素有更好的肾脏毒性。纳入 9 个 RCT 共 3144 名患者的 meta 分析显示：利奈唑胺对于 MRSA 感染亚组分析中，有更高的临床和微生物有效率，血小板减少和恶心更常见，而肾毒性未进行分析。
在比较万古霉素和达托霉素（按照说明书给药 4 mg/kg）临床和微生物有效率的两个 meta 分析中，达托霉素对金黄色葡萄球菌所致皮肤软组织感染的安全性和有效率非劣于万古霉素，并且减少了治疗时间。肾脏损伤、恶心、头痛的发生率更低，但达托霉素停药后有磷酸激酶上升、迅速复发的报道。
特拉万星在 2009 年被批准用于革兰氏阳性菌所致的皮肤软组织感染。一个 meta 分析显示对于万古霉素，特拉万星治疗 MRSA 所致皮肤软组织感染有更高的微生物有效率。一个 III 期临床试验显示：特拉万星和万古霉素分别有 6%（n = 822）和 2%（n = 856）的肾脏毒性或急性肾损伤，6% 使用特拉万星的患者血清肌酐水平至少上升至 1.5 mg/dl，或至少比基线上升了 50%。荟萃分析显示特拉万星对比万古霉素有更高的肾脏毒性。FDA 对于中至重度肾功能损伤（肌酐清除率 ≤ 50 ml/min）的患者使用特拉万星给予了黑框警告。
头孢洛林是一个广谱头孢菌素，对于 MRSA 和大多数革兰氏阴性菌都有活性。纳入 3 个 RCT 的 meta 分析显示：头孢洛林非劣效于万古霉素和氨曲南。总死亡率、严重不良事件、不良反应所致停止使用和总的不良事件发生差异没有统计学意义。
特地唑胺是第二代恶唑烷酮类抗菌药物，基于两个临床试验证实其疗效不劣于利奈唑胺，被批准用于急性皮肤软组织感染。特地唑胺的耐受性高于利奈唑胺，荟萃分析显示特地唑胺血小板降低的发生率更低。目前没有研究直接对比特地唑胺和万古霉素，纳入 16 个 RCT 的网状 meta 分析显示特地唑胺临床应答率和治疗后的评价结局优于万古霉素。
Meta 分析显示替加环素治疗皮肤软组织感染的临床有效率对比万古霉素并无统计学优势。特别是欧洲药品管理局和 FDA 在 2013 年给予了安全性警告后，对于替加环素的有效性的质疑逐渐增多。荟萃分析纳入 FDA 批准或超说明书的 III 期或 IV 期临床试验显示：替加环素治疗严重感染有更高的死亡率，但未在皮肤软组织感染中所证实。
非劣效性研究证实了达巴万星（DISCOVER 1 和 2 研究）和奥利万星（SOLO I 和 II 研究）对于万古霉素的疗效，故被批准用于急性皮肤软组织感染。他们的优势在于较长的半衰期，可以院外治疗，单剂量给药。尽管他们在体外表现出了对于万古霉素中介的金黄色葡萄球菌较好的活性，但由于较高的蛋白结合率，掩盖了其在体内的活性。较长的半衰期也可能导致严重不良事件的发生。
除了特拉万星有更为严重的不良反应外，其他治疗皮肤软组织感染的抗菌药物的不良反应都与万古霉素有可比性。一些证据表明利奈唑胺有口服制剂、达托霉素可以减少治疗周期而优于万古霉素。但是，现有证据有限，临床试验质量不高，皮肤软组织感染定义不一，万古霉素或其他对比抗菌药物的剂量并非总是合适。在一些研究中，其他抗菌药物有更高的艰难梭菌感染风险，可能增加了抗菌药物的耐药。
基于现有未经良好设计的临床试验的证据，Cochrane 系统评价强调了特别是对于利奈唑胺证据的局限性。而特地唑胺优于万古霉素的结论则是通过网状 meta 分析，纳入了低质量研究，而非直接的对比。研究设计和研究质量各不相同，有些是双盲研究，有些则为非盲。总的来说，随机分配方法也是部分报道。
现有证据的局限性
目前评价万古霉素在皮肤软组织感染中的作用的主要问题是皮肤软组织感染的定义和分类不同。1998 年 FDA 定义的皮肤软组织感染包括更深层的软组织感染，或需要外科手术干预（感染性溃疡、烧伤和脓肿）和其他严重并发症需要治疗的。主要疗效终点指标缺乏客观性，基于临床医师在 7-14 天内进行评估。2013 年，FDA 发表了新指南，修订了术语和结局指标。急性皮肤软组织感染包括蜂窝组织炎、丹毒、皮肤脓肿和最小表面 75 cm2 大小的伤口感染。主要疗效指标为至少 20% 大小损伤的减退和初始治疗 48-72 小时后退热。早期的初始疗效评价可以确保抗菌药物的迅速有效、降低免疫反应所致的混杂影响。只有急性细菌感染才会促使微生物结果的评估。
RCT 根据预先设定的结局标准，金标准疗效的评估和药物安全性的评估，可以监督管理治疗皮肤软组织感染的新的抗菌药物。尽管已经建立了内部有效性的评估，但不能确保其他可能独立影响皮肤软组织感染结局的预测因子：宿主因素（年龄，体重，合并症），感染相关（类型、部位、严重程度）和病原微生物。最常用的主要结局指标是临床治愈，即大多根据医师评估的临床缓解，但不是客观、可测量、可复制的指标。另外，临床试验严格的纳入排除标准排除了一些并发症（如中性粒细胞减少）可能影响主要结局指标。因此，试验人群不能反映真实世界人群，限制了其在特定目前人群中发现差异的可能。另外，误报数据也是一个非常大的限制。一个纳入 17 个 RCT 的 meta 分析探讨抗菌药物治疗皮肤软组织感染，仅有 37% 的临床试验报道了合并症情况，没有一个临床试验提到严重合并症，并且感染类型并没有明确的解剖学部位。此外，仅有 6 个研究遵照了 FDA 指南对至少 70% 的患者进行了病原微生物的评价。
结论
目前文献认为通过直接对比，万古霉素治疗皮肤软组织感染的临床疗效不优于新的或老的抗菌药物。万古霉素的药动学特征是其主要缺点，其剂量需要个体化，TDM 监测谷浓度，肾脏毒性和降低耐药菌株的筛选。其他药物有优于万古霉素的优势：利奈唑胺有口服制剂，达托霉素可以减少静脉治疗时间，头孢洛林耐受性好。近期批准的糖肽类药物（奥利万星和达巴万星）有较好的药动学参数，对抗 MRSA 高效。单剂量给药，无需剂量调整也无需 TDM。但是这些药物均被用于指针明确的感染的控制，而对于严重或侵袭性感染则无有效的信息。
综上所述，治疗皮肤软组织感染的证据基于目前临床可获得的结果存在局限性。需要于 RCT 外部有效性进行评估使得其可以更加有效的应用于临床实践。此外，考虑到新的抗菌药物对微生物的影响，怎么将他们纳入本地的抗菌药物科学化管理值得仔细考量。